ASCO 초록으로 살펴본 알테오젠 ALT-P7의 가치

오늘 오전 6시에 ASCO 초록이 공개되었다.

알테오젠은 ALT-P7 ADC(항체약물접합) 유방암 치료제의 국내 임상 1상 결과를 발표하였다.

결과는 질병관리율은 77%(17/22명), 측정가능한 병변 있는 환자 15명중 PR 2명이다. PR은  Partial Response의 약자로 암세포가 30%이상 줄어드는 부분관해를 말한다. 임상 1상에서 PR이 나온 것은 대단한 성과이다. 

ALT-P7은 치료 경험이 많은 HER2 양성 유방암환자군에서 4.2mg/kg의 용량을 잘 견뎠고, 용량제한독성이 4.8mg/kg에서 관찰되었다. 4.5mg/kg은 아직 평가 중이라고 한다 평가 중인 내용은 임상 2상에서 또 공개될 것이다. 

ALT-P7과 많이 비교되는 다이이찌산쿄의 트라스투주맙 데룩스테칸(trastuzumab deruxtecan, DS-8201)은 임상1상 결과 질병관리율은 79.1.%(34/43명), 43명 중 19명에 대해서만 일정수준의 암세포가 감소하였다. (ORR 44%, ORR은 Overal Response rate의 약자로 사전에 정의된 최소한의 기간동안 사전에 정의된 양 이상의 암세포 감소를 보인 환자수를 의미)

ALT-P7의 1상 결과의 전문이 공개되지 않아 구체적으로 ORR이 없어 다이이찌산쿄의 DS-8201과 비교하기에는 이르지만 두 가지 측면에서 ALT-P7이 앞선다.

1. 투여량(4.2 or 4.8 mg/kg VS 5.4 or 6.4 mg/kg): 용량이 줄어서도 효과가 나오다는 것은 독성이 약해지니 환자에게는 큰 효과를 미친다.
2. CR: DS-8201는 CR이 한명도 없었다. ALT-P7은 2명이다. 

https://www.biospace.com/article/releases/daiichi-sankyo-presents-updated-phase-1-results-of-fam-trastuzumab-deruxtecan-ds-8201-in-patients-with-her2-low-expressing-metastatic-breast-cancer-at-2018-san-antonio-breast-cancer-symposium-sabcs-/

Daiichi Sankyo Presents Updated Phase 1 Results of [Fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) in Patients with HER2 Low Expressing

 

2019년 3월 29일 다이이찌산쿄는 DS-8201 임상1상 후 약 8조원대에 기술이전을 달성했다. 2018년 12월 임상1상 발표 후 4달만에 발생한 일이다. 아스트라제네카와 다이이찌산쿄는 DS-8201을 전 세계에서 공동으로 개발하고 상업화하기로 했으며 일본에서는 다이이찌산쿄가 독점적 권리를 유지하는 조건으로 계약하였다. 즉, 두 회사는 DS-8201의 개발 및 상업화 비용을 균등하게 분담할 것이며 일본을 제외한 나라에서 발생하는 이익을 나눠가진다.

http://www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=191354

AZ, 다이이찌산쿄와 HER2 표적 ADC 개발·판권 제휴 - 의약뉴스

아스트라제네카와 다이이찌산쿄의 DS-8201의 2상 효능을 2019년 12월에 공개했는데 그 내용은 ORR 60.9%, 투여량은 5.4mg/kg이다. 그리고 질병관리율97.3%, CR 6%, PR 54.9%였다. 

투여량만큼은 ALT-P7의 임상1상이 DS-8201의 임상2상 효능보다 앞선다.

http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=9102

AZ-다이이찌, 'HER2 ADC' 유방암 2상서 ‘ORR 60.9%’

알테오젠의  ALT-P7 임상결과가 기대가 된다. 일단 지금까지 나온 내용으로만 봐도 다이이찌산쿄의 DS-8201보다 앞서보인다. 그럼 ALT-P7의 가치는 8조보다 비슷하거나 더 많다는 얘기가 된다. DS-8201의 임상속도가 더 빠르지만 ALT-P7의 효능이 더 뛰어나다면 빅파마들이 군침을 흘린만하다.

알테오젠의 주가는 정말 어디까지 갈지 예상이 안된다. ALT-P7까지 다이이찌산쿄와 비슷한 수준으로 라이센싱아웃해버리면 알테오젠의 적정가치는 과연 얼마가 되어야할까? 최소한 시총 5조는 넘어야 한다고 본다.

아직도 알테오젠은 시총 3조도 되지 않는다. 

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알테오젠 ALT-P7 - ASCO 초록

First-in-human phase I study of ALT-P7, a HER2-targeting antibody-drug conjugate in patients with HER2-positive advanced breast cancer.

Authors:
Yeon Hee Park, Hee Kyung Ahn, Ji-Yeon Kim, Jin Seok Ahn, Young-Hyuck Im, Seol-Hee Kim, Sunbae Lee, HYE-SHIN CHUNG, Soon Jae Park; Division of Hematology-Oncology, Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, South Korea; Gachon University Gil Medical Center, Incheon, South Korea; Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, South Korea; Samsung Medical Center, Seoul, South Korea; Alteogen Inc., Daejeon, South Korea; Alteogen, Inc., Daejeon, South Korea

Research Funding:
Alteogen, Inc., Korea Drug Development Fund (KDDF) funded by MSIT, MOTIE and MOHW

Background:
ALT-P7 is an antibody-drug conjugate, in which two molecules of monomethyl auristatin E (MMAE) are site-specifically conjugated to a cysteine-containing peptide motif of trastuzumab variant. This is the first-in-human study evaluating safety and pharmacokinetics of ALT-P7 in patients with HER2-positive advanced breast cancer.

ALT-P7은 항체 약물 결합체로, 모노메틸오리스타틴E(Monomethyl oristatin E)의 두 분자가 사이트별로 결합되어 트라스투자밥 변종의 시스테인을 함유한 펩타이드 모티브가 된다. HER2 양성 유방암 환자에서 ALT-P7의 안전성과 약동학을 평가하는 인간 최초 연구다. 

Methods:
This was an open label, 3+3 dose-escalation phase 1 trial. Eligible patients were with HER2-positive advanced breast cancer progressive to at least two kinds of prior anti-HER2 treatment. ALT-P7 at doses from 0.3mg/kg to 4.8mg/kg were intravenously administered once every 3 weeks. Dose limiting toxicities were evaluated over the first cycle of 21 days. Primary objective was to define the maximum tolerated dose.

이것은 3+3 투여량 감소 단계 1 실험의 공개 라벨이었다. 대상 환자들은 HER2 양성 유방암이 적어도 두 종류의 이전 항-HER2 치료로 진행되었다. 0.3mg/kg에서 4.8mg/kg의 용량에서 ALT-P7은 3주에 한 번씩 정맥주사를 맞았다. 선량 제한 독성은 21일의 첫 번째 주기에 걸쳐 평가되었다. 1차 목표는 최대 허용 선량을 정의하는 것이었다. 

Results:
ALT-P7 were administered in 27 patients (n=4 at 0.3mg/kg, n=3 at each of 0.6, 1.2, 2.4, 3.6, 4.2, 4.5 mg/kg, n=5 at 4.8mg/kg) between Jan 2018 and Feb 2020. The median number of previous line of systemic therapy was six, including median four prior anti-HER2 agents. The most common grade (G) 3/4 adverse event (AE) was neutropenia (n=4). The other common drug-related AEs of all grade were myalgia (n=9), fatigue (n=7), sensory neuropathy (n=6), alopecia (n=6), pruritus (n=6), and neutropenia (n=6). Dose limiting toxicities(DLTs) were observed in three patients at 4.8mg/kg (G4 febrile neutropenia, G4 thrombocytopenia, G4 hyperbilirubinemia, G3 myalgia, G4 hyponatremia). No DLTs have been observed up to 4.2mg/kg, and safety evaluation at 4.5mg/kg is currently ongoing. Toxicokinetic analysis for total antibody, drug-conjugated antibody, and free payload suggested that there were no accumulation of ALT-P7 upon repeated injection. In 22 patients with response evaluation, disease control rate at 6 weeks of ALT-P7 treatment was 77.3%(17/22) and partial response was achieved in two out of fifteen patients with measurable lesion. The median PFS at doses from 2.4 to 4.8mg/kg was 6.2 months (95% CI 2.5-9.9 months).

ALT-P7은 2018년 1월부터 2020년 2월 사이에 27명의 환자(n=4 at 0.3mg/kg, n=3 at each of 0.6, 1.2, 2.4, 3.6, 4.2, 4.5 mg/kg, n=5 at 4.8mg/kg)에게 투여되었다. 전신 치료의 이전 라인의 중간 숫자는 이전 4개의 항-HER2제 중위를 포함하여 6개였다. 가장 흔한 등급(G) 3/4 이상반응(AE)은 중성지방(n=4)이었다. 모든 등급의 다른 일반적인 약물 관련 AE는 근막증(n=9) 피로(n=7) 감각신경증(n=6) 탈모증(n=6) 프리키투스(n=6) 중성미자(n=6) 등이다. 3명의 환자에서 4.8mg/kg(G4 febrile neutropenia, G4 trombocytopenia, G4 hyperbilirubinia, G3 myalgia, G4 hyponatremia)에서 선량제한 독성(DLT)이 관찰되었다. DLT는 4.2mg/kg까지 관찰되지 않았으며, 4.5mg/kg의 안전성 평가는 현재 진행 중이다. 총항체, 약물혼합항체, 자유 탑재체 등에 대한 독성역학 분석 결과 반복 주입 시 ALT-P7의 축적이 없는 것으로 나타났다. 반응평가 환자 22명의 경우 ALT-P7 치료 6주 시 질병관리율이 77.3%(17/22)로 측정 가능한 병변이 있는 환자 15명 중 2명꼴로 부분관해가 이뤄졌다. 2.4~4.8mg/kg 선량의 PFS 중위수는 6.2개월(95% CI 2.5-9.9개월)이었다

 

Conclusions:
ALT-P7 was well tolerated to a dose of 4.2mg/kg in heavily pretreated HER2-positive advanced breast cancer. DLTs were observed at 4.8mg/kg, and 4.5mg/kg is under evaluation. The observed clinical activity warrants further evaluation in a phase 2 trial.

ALT-P7은 HER2 양성 유방암을 심하게 전처리했을 때 4.2mg/kg의 용량에 잘 견디었다. DLT는 4.8mg/kg에서 관찰되었으며, 4.5mg/kg은 평가 중에 있다. 관찰된 임상 활동은 2상 시험에서 추가 평가를 보증한다. 임상시험 정보: NCT03281824. 임상시험 정보: NCT03281824

 

Clinical trial information: NCT03281824.