비만 시장 정리

업데이트(2025/02/02)

 

 

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비만 시장

• WHO에 의하면 비만은 “건강 악화를 초래하는 비정상적인 또는 과도한 지방 축적”을 의미
• BMI가 30kg/m²이상이면 비만임
• 비만은 제2형 당뇨병과 심혈관질환, 고혈압, 뇌졸중, 암 등 여러 심각한 질병을 유발
  • WHO에 따르면 제2형 당뇨병 환자의 80~90%가 비만에 해당
  • 체중 증가로 인해 심장에 가해지는 부담이 커지면 심혈관 질환 위험
  • 심장마비나 뇌졸중 등 주요 심혈관질환도 비만과 비례해 증가
  • 비만은 호르몬 불균형을 초래하고 염증을 촉진시켜 암을 유발
• 2030년 약 12.5억명, 2035년 15.3억명의 성인 비만 환자 발생

• 전 세계 비만 치료제 지출은 2023년 240억달러로 GLP-1 RA의 등장으로 3년 만에 7배 이상 상승
• 제한적인 급여 적용, 공급 부족 사태에도 불구하고 2024년부터 시장이 가속화됨
• 비만치료제 시장은 2024년 140억달러에서 2030년 1,280억 달러로 CAGR 44%로 고성장 예상
  • 1차 성장 국면
    • 높은 효능 비만 치료제(위고비, 젭바운등) 출시
    • 파이프라인 확대
    • 글로벌 출시 범위 확대
    • 공격적인 생산 능력 증설
  • 2차 성장 국면
    • 보험 적용 확대
    • 적응증 범위 확대
    • 장기 지속 제형 개발

 

• 과거 비만치료제는 식욕억제제와 지방흡수억제제가 사용
• 식욕억제제는 중추신경계를 자극해 식욕을 억제시켜 비만을 치료
  • 대표적인 약물은 펜터민으로 1959년 FDA 승인
  • 식욕을 감소시키는 것과 동시에 교감신경계를 활성화시켜 체중 감량 촉진
  • 3~5%의 체중 감소 효과
  • 불안감과 두통, 고혈압, 약물 의존성 등의 부작용으로 단기(12주) 사용 권장
• 지방흡수억제제는 체내에서 지방의 흡수를 차단해 비만을 치료
  • 대표적인 약물은 제니칼( 올리스타트)임
  • 8.5%의 체중 감소 효과
  • 복부팽만과 지방변,대변실금, 영양소 흡수 저하 등의 부작용
    
• 과거 비만 치료제는 모두 경구형이며 체중 감소 효과는 최대 10%, 부작용도 심했음

• 2014년 노보노디스크가 GLP-1 RA 기전의 삭센다(리라글루타이드)를 비만치료제로 출시
  • 삭센다는 원래 2009년 제2형 당뇨병 치료제로 FDA 허가받아 판매되고 있었음
  • 연구에서 체중 감소 효과를 확인하면서 고용량(최대 3.0mg) 제형의 비만치료제로 탄생
  • 리라글루타이드의 체내 반감기는 약 13시간으로 1일 1회 주사하는 피하주사제형으로 사용
  • 9.2%의 체중 감소 효과
• GLP-1은 식사 후에 소장에서 분비되는 인크레틴(Incretin) 호르몬
  • 혈당을 낮추는 인슐린 분비 촉진과 동시에 혈당을 높이는 글루카곤 분비를 억제
  • 혈당을 조절해주고, 췌장과 간, 내장의 수용체를 활성시켜 인슐린 민감성을 향상시킴 
  • GLP-1은 식후 혈당 조절뿐만 아니라 위 배출을 지연시키고 뇌의 식욕 조절 중추 작용을 통해 포만감을 유도 
  • GLP- 1은 염증 완화 효과로. 염증 관련 질병 치료제로 개발 가능(심혈관 , 만성콩팥병 , 알츠하이머 , 지방간염 등)
    • MASH는 간에 과도한 지방 축적물이 쌓이면서 발현되는데 GLP-1은 간에 지방이 축적되는 것을 막아줌
    • GLP-1은 알츠하이머병의 아밀로이드 베타 펩타이드의 응집을 조절해주고 파킨슨병에서 도파민을 조절해줌
  • GLP-1 호르몬은 DPP-4라는 효소에 의해 체네에서 3~5분내로 빠르게 분해되기 때문에 반감기가 매우 짧음 ->치료제로 활용되기 어려움
    

• GLP-1 RA는 인체 내에서 자연적으로 생성되는 GLP-1 호르몬과 유사한 구조를 가진 GLP-1 유사체를 기반으로 한 펩타이드 제형 
  • GLP-1 RA는 DPP-4 효소에 의해 분해되지 않도록 설계된 펩타이드로 체내에서 장기간 작용
• 2021년 노보노디스크는 위고비(세마글루타이드) 출시
  • 세마글루타이드는 지방산(C18) 결합과 특정 아미노산 치환을 통해 알부민과의 결합력을 증가시켜 반감기를 약 1주일(168시간)까지 연장
  • 1주 1회 제형으로 삭센다 대비 높은 체중감소 효과(68주차에 14.9%의 체중 감소)
  • 를 보여 출시 첫 해 2억달러, 2년 뒤 45억달러의 매출을 달성했다.
  • 세마글루타이드는 2017년에 제2형 당뇨병 치료제 오젬픽으로 먼저 FDA 허가 획득
  • 유의미한 체중감소 효과로 비만 치료제로 추가 승인 획득
• 2023년 일라이 릴리는 GLP-1/GIP 이중 작용제 젭바운드(티르제파타이드) 출시

• 제한적인 보험 급여 적용에도 불구하고 위고비와 젭바운드의 폭발적인 수요 증가로 노보노디스크와 일라이 릴리는 몇 년동안 공급 부족
• GLP-1 RA 생산공정
  • 펩타이드 합성->정제 및 테스트→충전 및 마감
  • 펩타이드는 20~50개의 아미노산으로 짧은 사슬로 구성
  • 펩타이드 합성에는 고순도의 개별 아미노산을 화학적으로 결합하는 고급 합성 화학 기술 필요
  • 펩타이드는 다단계의 합성 과정을 거쳐 각 단계에서 높은 순도를 유지해야 함
  • 펩타이드는 복잡한 합성 공정과 높은 순도 요구, 고비용 등으로 제조에 대한 진입 장벽이 높음
  • 따라서 펩타이드 약물을 생산하는 전문 cGMP(Current Good Manufacturing Practice) 시설은 적음
  • 노보노디스크와 일라이 릴리는 펩타이드 전문 CMO와 협력하거나 펩타이드 제조 공장 인수 및 기존 공장 증설 등으로 생산 Capa를 확장하고 있음

• 장기간 작용하는 GLP-1 치료제의 장점
  • 긴 반감기로 인해 체내에서 지속적으로 작용하여 하루종일 혈당을 안정적으로 유지해줌
  • 단기간 작용제에 비해 공복 혈당과 HbA1c(당화혈색소)를 효과적으로 낮출 수 있음
  • 짧은 반감기를 가진 펩타이드는 약물의 용량이 빠르게 상승해 내약성 문제를 유발할 수 있는데 반해, 긴 반감기는 약물 용량을 부드럽게 상승시켜줄 수 있음.
  • 오토인젝터(Auto injector)나 주사기는 제조 비용이 높은데, 반감기를 늘려 주사 빈도를 줄이면 기기 제조 및 사용 비용이 감소

 

• 따라서 GLP-1 치료제는 반감기를 늘리는 것이 중요함
• 초기  GLP-1 치료제는약물이 체내에 남아있는 시간이 정맥 투여 후 약 2분, 피하 투여 후 약 1.5시간에 불과함
• GLP-1 RA의 반감기를 증가시키기 위해 사용되는 기술
  • 분자 구조 수정
    • 분자 구조 내 특정 아미노산을 치환해 DPP-4 효소에 의해 GLP-1이 분해되는 것을 방지하는 방식으로 반감기를 1일까지 늘림
  • 지방산 결합
    • 펩타이드에 지방산을 결합시키면 지속 방출 효과로 인해 체내 반감기가 늘어남
    • 펩타이드를 알부민에 결합하게 만들어 체내 반감기를 1주일까지 늘림
  • PEGylation 기술 적용
    • PEG라는 고분자물질을 약물에 결합시키는 화학적 수정 기술
    • 약물의 크기를 증가시켜 신장 여과율을 낮춰서 약물이 신장을 통해 빠르게 배설되는 것을 방지하여
      체내 반감기를 늘림
  • 항체의 Fc 영역과 결합
    • FcRn 재활용 경로를 통해 약물이 분해되지 않고 체내에서 오래 순환될 수 있게 함
  • 지속형 제형 기술
    • 마이크로입자 기반 제형이나 서방형
    • 월 1회 제형 개발에 사용

 

• 마이크로스피어(Microsphere) 기술
  
  • 단백질이나 펩타이드에 가장 많이 적용되는 장기 지속형 기술 
  • 마이크로스피어는 약물을 미세한 구체 형태로 캡슐화한 입자로 
  • PLGA(폴리락트산-코글리콜산) 또는 PLA(폴리락트산)와 같은 생분해성 고분자를 사용해 약물을 미세구체에 캡슐화하면 그 캡슐화된 마이크로스피어가 체내에서 서서히 분해되면서 캡슐 속에 있던 약물이 지속적으로 방출됨
  • 피하 주사나 근육 주사로 투여되고 일정한 속도로 약물을 방출하여 한 달 이상의 약 효과 가능
• 마이크로스피어 제조 기술
  • 에멀전-용매 증발법: 물-기름 에멀젼을 만들어 저어주면 용매가 증발하면서고분자가 응집되어 미세입자가 생성
  • 상분리법: 약물과 고분자를 적절한 용매에 녹여 혼합한 뒤 온도 변화 등을 통해 상분리 유도해피막을 고정화시킴 
  • 분무 건조법: 액상을 미세한 입자로 분무,수분이 증발하면서 건조된 미세입자 형성 (펩트론)
  • Microfluidic: 미세 유체 채널을 이용해 약물과 고분자를 정밀하게 혼합해 균일한 입자 형성 (인벤티지랩)
• 펩트론
  • 장기 지속형 주사제를 개발할 수 있는 SmartDepot™ 기술 보유
  • SmartDepot™ 기술은 초음파 분무건조를 이용해 생분해성 고분자인 PLGA와 펩타이드 약물을 마이크로스피어로 캡슐화해주는 방식
    • 용매로 펩타이드 약물과 고분자를 용해시켜 초음파 분무 방식으로 분사한 뒤 건조 공기를 이용해 용매를 증발시키면 마이크로스피어가 만들어짐
    • 초음파 분무건조 방식으로 균일한 크기와 구조를 가진 마이크로스피어가 형성
      
  • 마이크로스피어의 입자 크기를 조절할 수 있어 얇은 주사침으로 만들 수 있어 주사 통증을 줄일 수 있음
  • 펩트론이 사용하는 용매는 비독성 용매인 초산을 사용하기 때문에 독성 용매의 잔류로 인한 문제가 없음
    
  • 주로 피하 주사나 근육 주사 형태로 사용되며 주사 후 마이크로스피어가 체내에서 분해되면서 일정한 속도로 약물이 방출
  • PLGA의 분자량과 입자 크기를 조절해 약물의 방출 속도를 제어할 수 있기 때문에 주사 후 수주부터 수개월 동안 약물이 방출될 수 있음
• 인벤티지랩
  • Microfluidics를 기반으로 한 약물 전달 플랫폼인  IVL-DrugFluidic 기반으로 장기지속형 주사제 개발중
  • Microfluidics은 마이크로미터 크기의 채널을 통해 매우 작은 양의 액체를 제어하고 처리해주는 기술
    • 입자 생성이나 약물의 캡슐화에 사용될 수 있으며 미세 입자를 균일하게 제조해주기 때문에 약물의
      일정한 방출 구현 가능
  • IVL-DrugFluidic 기술의 핵심 구성요소는 Multi-channel processor로 여러 개의 미세한 채널을 통해 유체를 동시에 흐르게 하여 혼합, 분리, 캡슐화를 수행 
  • 각 채널에서 약물과 고분자, 보조 성분이 이동하고 이들이 교차하는 지점에서 마이크로스피어가 형성
  • 유체의 흐름을 정밀하게 제어하기 때문에 균일한 크기와 모양의 입자를 만들 수 있음
  • 약물 방출속도를 일정하게 만들어줘 안정성을 확보해주고, 얇은 주사침으로 만들 수 있어주사 통증을 감소시킴
  • Multi-channel processor는 여러 개의 채널을 동시에 사용하기 때문에 다양한 유체를 동시에 처리하거나 하나의 유체를 다양한 채널로 분할하여 병렬 처리 할 수 있어서 대량생산 가능
    
  • IVL-DrugFluidic 기술은 펩타이드 뿐만 아니라 단백질, 저분자약물까지 다양한 유형의 약물에 적용될 수 있고, 약물의 특성에 따라 입자의 크기와 방출 프로파일을 맞춤화할 수 있어 확장성이 매우 높음 
  • 현재 인벤티지랩은 이 기술을 적용해 항암제와 호르몬 치료제, GLP-1 RA 치료제를 1개월, 3개월, 6개월 제형으로 개발중
• 특히 초기 방출 문제와 방출 프로파일의 비일관성은 장기 지속형 약물 개발에 매우 중요한 이슈
  
• GLP-1 RA의 경우, 주사 후 혈중 농도가 급격히 증가하는 초기 단계에서 위장관부작용이 발생
• 위장관 운동을 억제하고 포만감을 유도하는데 이 과정이 갑작스럽게 일어날 경우에는 구역질, 구토, 복통 등의 부작용 발생
• 지속형 제형(주 1회제형)의 경우, 약물 농도가 천천히 상승하고 지속적으로 유지되기 때문에 이러한 부작용이 줄어듦

 

• 최근 GLP-1에 GIP와 GCG을 비롯한 다양한 호르몬을 연결시킨 이중/삼중 복합제 개발이 진행중
• GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide)
  • 장의 K세포에서 분비되는 단백질로 췌장에서 인슐린 분비를 증가시킴
  • 십이지장 안의 포도당이 GIP 분비를 자극시키면 새로운 지방의 축적을 막아줌 
  • 저혈당 상태에서는 글루카곤(혈당을 높이는 호르몬) 분비를 촉진, 고혈당 상태에서는 인슐린 분비를 자극해 글루카곤 분비를 낮춤 -> 글루카본 분비를 증가시키므로 단독 사용 어려움
  • GLP-1와 이중 작용제로 쓰일 경우 글루카곤 분비가 억제되고 추가적인 혈당 개선과 체중감소 효과
• GCG(Glucagon; 글루카곤)
  • 췌장의 알파 세포에서 분비되는 단백질로 간에서 글리코겐 분해를 촉진하여 혈당을 상승
  • 글루카곤은 고혈당 유발 작용에도 불구하고 지질 대사와 에너지 소비를 촉진하고 음식 섭취를 줄여줌
    
  • 글루카곤이 간에서 지방 분해를 활성화하고 지방 합성을 억제해주기 때문이다.
    
  • 글루카곤 수용체는 주로 간에서 발현되지만 중추신경계, 신장, 위장관,췌장에서도 발현
  • 글루카곤은 GLP-1과 이중 작용제로 사용되면 체중감소를 도와줌와
  • 글루카곤은 지방 분해를 촉진시키고, GLP-1은 식욕 억제와 인슐린 분비를 통해 체중 감소 효과를 증대
• Amylin
  • 췌장에서 인슐린과 함께 분비되는 호르몬
  • 혈당 조절 및 식후 포만감에 중요한 역할
  • 식사 후 위 배출을 지연시켜 혈당이 천천히 증가하도록 돕고, 혈당을 높이는 호르몬 글루카곤의 분비를 억제시켜 식사 후 혈당을 추가로 억제
    
  • Amylin 유사체를 혈당 조절과 체중 감소에 효과적인 GLP-1 수용체에 결 합했을 때 높은 시너지 효과 기대

 

• 주요업체들은 비만 정도에 따라 파이프라인 구축 중
  • 경구용: 예비 당뇨 의심환자
  • 이중작용: 중등도 비만
  • 삼중작용: 고도/초고도 비만
• 비만치료제 개발 현황
  • 다중작용제: 효과적인 체중 감소가 중요, 젭바운드(티제파타이드)
  • 경구형:
    • 피하제형 수준의 체중감소와 높은 흡수율이 중요, 리벨서스(세마글루타이드)
    • 경구용은 생체이용률이 매우 낮기 때문에 주사제에 비해 API가 3~25배까지 투여되어 메스꺼움과 어지러움 등의 부작용이 심하게 나타나므로 부작용 관리가 중요
  • 지속형: 월1회 투약으로 체중 감소 효능 유지가 중요

• 다중작용제 개발 현황
  • 릴리: 삼중작용제
  • 암젠: 월1회 제형

• 경구형 개발 현황
  • 경구용은 생체이용률이 매우 낮기 때문에 주사제에 비해 API가 3~25배까지 투여됨
  • API가 고농도일수록 메스꺼움과 어지러움 등의 부작용이 심하게 나타나므로 부작용 관리가 중요